A muy temprana edad comienza sus estudios musicales guiado por su madre, para que a los 14 años, ya de manera formal, tomara clases con el maestro Alfredo Carrasco, una persona muy querida y admirada por él. Posteriormente estudió unos meses ingeniería en la ESIME del Instituto Politécnico Nacional en el Centro Histórico de la Ciudad de México, luego dedicó su tiempo a la pintura, dibujo, tallado y escultura, ingresando a la academia de San Carlos, pero su amor por la música lo lleva a la escuela Nacional de Música que tiempo después se convertiría en la Escuela Nacional de Bellas Artes. Profesionalmente se inició en la industria cinematográfica como pianista en las salas del cine mudo y posteriormente se dedica a hacer arreglos y orquestaciones de obras que componían otros autores en el naciente cine sonoro.
En 1933 compone al lado de Ricardo "el Vate" López Méndez la canción tema de la película La Mujer del Puerto, a partir de esa cinta desarrolló su carrera como compositor en la industria cinematográfica, en donde crea la música de fondo de más de 500 cintas. El maestro Esperón compuso la música de aproximadamente 950 canciones con letra de importantes autores como Pedro de Urdimalas, Ricardo López Méndez, Zacarías Gómez Urquiza y Felipe Bermejo, entre otros. Mención aparte merece Ernesto Cortázar con quien creó la mayor parte de sus canciones y el famoso binomio Esperón y Cortázar, cuyas obras fueron éxitos en las voces de ídolos del cine en la Época de oro.
Introdujo el mariachi al cine y los impulsó para que estudiaran música, y así pudo acoplar a la orquesta con el mariachi para los arreglos instrumentales de las películas, además de la gran cantidad de canciones compuestas para el cine mexicano, Esperón hizo algunas contribuciones a la cinematografía de Holywood, la más conocida es la que realizó para la película de Walt Disney "Los Tres Caballeros", para la cual escribió toda la música al estilo mexicano.
Manuel Esperón también es autor de música para concierto, con arreglos y transcripciones y tuvo diversas actividades en la Sociedad de Autores y Compositores de Música. Algunos críticos consideran que los pilares de la llamada Época de Oro del cine mexicano han sido: Emilio "El Indio" Fernández y los hermanos Joselito e Ismael Rodríguez como directores, Gabriel Figueroa en la fotografía y Manuel Esperón en la música popular.
Entre las películas más conocidas que musicalizó se encuentran El Peñón de las Ánimas, Allá en el Rancho Grande, Historia de un Gran Amor, ¡Ay Jalisco! no te Rajes, Los Tres García, Nosotros los Pobres, Ustedes los Ricos, Pepe el Toro, El Padrecito, El inocente, Guadalajara en Verano con el guión cinematográfico de Adolfo Torres Portillo y varias más. Fue compositor de cabecera de grandes ídolos entre los que destacan Pedro Infante y Jorge Negrete, a él le tocó descubrir el gran valor de interpretación para la canción popular de Infante, y que él quería cantar al estilo de Jorge Negrete pero logró convencerlo de tomar el sello que lo hizo triunfar. Trabajó con casi todos los artistas que hayan cantado en el cine: Irma Dorantes, Luis Aguilar, María Félix, Silvia Pinal, Libertad Lamarque, Cantinflas, Tin Tan, Joaquín Pardavé, María Elena Marquéz, Javier solís, por mencionar solo algunos.
Fue acreedor de varias preseas y reconocimientos, en 1941 recibió el equivalente al Ariel otorgado por periodistas por la película ¡Ay Jalisco! no te rajes, medalla de oro RCA por el manejo de la sala de grabación en los estudios Clasa, premio especial del periódico Excélsior por la canción "Cocula" en la película El Peñón de las Ánimas, y placa de plata por Allá en el Rancho Grande. En 1966 se devela la placa Manuel Esperón en el parque Agua Azul en Guadalajara Jalisco, en 1976 recibe la Lira de oro, máximo galardón que otorga el Sindicato Único de Trabajadores de la Música SUTM, por 25 años a su labor en pro de la música mexicana. En 1983 recibe la presea Quetzalcoátl instituida por la Dirección de Cinematografía por sus trabajos realizados en el cine nacional, y así ha sido objeto de varios reconocimientos tanto en México como en otros países.
Entre sus canciones más populares están: "A la Orilla del Mar", "El Apagón", "Cocula", "No Volveré", "Esos Altos de Jalisco", "Amorcito Corazón", "Mía", "Serenata Tapatía", "Yo Soy Quien Soy", y mochas otras. A unos meses de cumplir 100 años de edad, el maestro Manuel Esperón dejó de existir el 13 de febrero de 2011, víctima de un paro cardíaco.
